Т.с. качалина. гиперандрогения и невынашивание беременности. Гиперандрогения и невынашивание беременности

Уровень андрогенов в крови матери

• Концентрация общего тестостерона прогрессивно увеличивается во время беременности.
• Изменения концентрации свободного тестостерона минимально до третьего триместра беременности, в это время она увеличивается примерно в два раза.
• Концентрация андростендиона увеличивается во второй половине беременности.
• Концентрация дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) снижается.
• Эстрогены вызывают увеличение концентрации в сыворотке белка, связывающего половые гормоны (SHBG).

• Концентрация тестостерона и андростендиона выше у плодов мужского пола.
• Концентрация ДГЭА-С одинаковы у плодов женского и мужского пола.

Несмотря на рост концентрации общих и свободных андрогенов у беременных женщин, большинство женщин и их младенцев женского пола не вирилизованы. Четырьмя факторами, которые могут защитить от вирилизации, являются: высокие концентрации в сыворотке SHBG, влияние прогестерона на рецепторы к андрогенам, воздействие прогестерона на активацию андрогенов в тканях-мишенях, и плацентарная ароматизация андрогенов. (См. «Защитные механизмы против вирилизации матери и плода»).

Уровень андрогенов в крови беременных женщин

Во время нормальной беременности концентрация в сыворотке крови некоторых, но не всех, андрогенов увеличивается.

Тестостерон при беременности ("Мужской" гормон при беременности)

Уровень постепенно увеличивается во время беременности. Этот эффект объясняется прежде всего постепенным эстроген- индуцированным увеличением концентрации в сыворотке крови белка, связывающего половые гормоны (SHBG). Увеличение концентрации тестостерона при нормальной беременности происходит уже через 15 дней после пика ЛГ, вероятно, за счет его продукции в большей степени яичниками, чем надпочечниками.

Есть несколько исследований посвященных продукции и распаду андрогенов у здоровых беременных женщин. В одном из них при обследовании пяти беременных женщин было выявлено, что темпы продукции тестостерона и дигидротестостерона у беременных и небеременных женщин совпадают. Однако преобразование тестостерона в дигидротестостерон и метаболический клиренс этих гормонов во время беременности были ниже, чего и следовало ожидать при повышенной концентрации в сыворотке .

При другом исследовании, включавшем в себя обследование 1343 женщин с одноплодной беременностью, был выявлен более низкий уровень андрогенов у женщин старше 30 лет, а так же повторнородящих (двое и более родов). В то время как с курением был связан более высокий уровень андрогенов в первой половине беременности по сравнению с более молодыми женщинами, нерожавшими и некурящими женщинами, соответственно.

Во время беременности концентрация тестостерона в сыворотке крови в три-четыре раза выше, чем в сыворотке пуповинной крови. Концентрация тестостерона в крови беременной женщины может колебаться от 100 до 140 нг/дл (от 3,5 до 4,8 нмоль/л), а в пуповинной крови средние значение 33,5 нг/мл (1,2 нмоль/л).

Свободный тестостерон при беременности

Во время беременности другие стероиды, вырабатываемые плацентой, могут частично ингибировать действие ХГЧ на клетки плода. Снижение концентрации сывороточных андрогенов в течение первой недели жизни происходит одновременно со снижением концентрации в сыворотке крови ХГЧ.

Уровень андрогенов в плаценте

Исследования показывают, что плацента может самостоятельно синтезировать андрогены, большинство из которых превращается в эстрогены под воздействием плацентарной CYP17. Значение плацентарного синтеза андрогенов неизвестно.

Защитные механизмы против вирилизации матери и плода

Несмотря на увеличение в сыворотке крови беременных женщин концентрации общих и свободных андрогенов, большинство женщин и их детей не вирилизованы. Причинами этого являются:

• Высокие концентрации в сыворотке SHBG. В большинстве случаев повышение уровня концентрации андрогенов в сыворотке крови приходится на SHBG-связанные андрогены. Как отмечалось выше, концентрация свободных андрогенов в сыворотке крови увеличивается незначительно и только на поздних сроках беременности, поэтому большая часть андрогенов не доступна для действия на ткани-мишени.
• Воздействие прогестерона на рецепторы к андрогенам. Концентрация увеличивается во время беременности в 10 раз, и может достигать 250 мг/день. В то время как сродство прогестерона с рецепторами к андрогенам низкое, увеличение продукции прогестерона настолько велико, что он может подавлять связывание андрогенов с их рецепторами на тканях-мишенях​​.
• Воздействие прогестерона на активацию андрогенов в тканях-мишенях. В тканях-мишенях под воздействием 5-альфа-редуктазы тестостерон превращается в биологически более активный . Прогестерон имеет слабое сродство к 5-альфа-редуктазе, таким образом, дополнительный прогестерон, производимый во время беременности, может подавлять превращение тестостерона в дигидротестостерон в тканях-мишенях.
• Ароматизация андрогенов в плаценте. Плацента имеет широчайшие возможности для преобразования андрогенов в эстрогены. Поэтому весьма вероятно, что большинство андрогенов матери и плода метаболизируются в плаценте. Этот механизм защищает от вирилизации как самих беременных женщин, так и плодов женского пола. Андростендион и тестостерон являются высокоафинными субстратами для плацентарной системы ферментов ароматаз и преобразуются в эстрон и соответственно. Дигидротестостерон не является субстратом для ароматизации, он метаболизируется под воздействием других плацентарных ферментов (дегидрогеназ оксистероидов) в менее активные метаболиты, такие как 5-альфа-андростан-3бета, 17 бета-диол.

Эти результаты показывают, что воздействие андрогенов плода может быть уменьшено плацентарной ароматизацией андрогенов и производством эстрогенов. Также подтверждением этой гипотезы является обнаружение вирилизации у плодов женского пола при недостаточности плацентарной ароматазы. У одного из таких младенцев, концентрация тестостерона, дигидротестостерона и андростендиона в пуповинной крови были в 26, 26 и 207 раз выше нормы, а концентрация эстрона, эстрадиола и составляли всего 0,6, 0,9 и 0,2 процента от нормы.

Тем не менее, ароматизации, как правило, недостаточно, чтобы полностью защитить плод от передачи тестостерона, и это не в полной мере объясняет отсутствие вирилизации плода. Есть доклады о беременных с лютеомами яичников, у которых выявлялись высокие концентрации дигидротестостерона в сыворотки крови, но родились здоровые девочки. Поскольку дигидротестостерон не подвергается ароматизации до эстрогенов, то при физиологически протекающей беременности плоды женского пола должны быть защищены от вирилизации снижением действия андрогенов.

Т.С. КАЧАЛИНА
Кафедра акушерства и гинекологии (зав. - проф. Т.С. Качалина) Нижегородской государственной медицинской академии

Hyperandrogeny and miscarriage

T.S. KACHALINA

В статье представлены патогенез и клинические особенности различных форм синдрома гиперандрогении, ведущим проявлением которого являются серьезные нарушения функции репродуктивной системы женщины (бесплодие, невынашивание беременности). Указаны мероприятия по подготовке пациенток к наступлению беременности и тактика ее ведения при различных формах гиперандрогении. Подчеркнуто, что предпочтительным средством для гестагенной поддержки при беременности на фоне гиперандрогении является утро-жестан (фирма "Fic Medical").

The paper deals with the pathogenesis and clinical features of different forms of hyperandrogeny whose leading manifestation is severe female reproductive dysfunction (infertility, miscarriage). It shows measures for preparation of females for the occurrence of pregnancy and its management policy in different forms of hyperandrogeny. Emphasis is laid on the fact that utrogestan («Fiс Medical») is the drug of choice for gestagenic support during pregnancy.

Гиперандрогения или гиперандрогенемия - это повышенный уровень мужских половых гормонов в крови женщины. Андрогены - стероидные соединения с андрогенной и метаболической активностью, к ним относятся дегидроэпиандростерон и его сульфат, андростендион, андростендиол, тестостерон и 5α-дигидротестостерон. Исходным соединением для биосинтеза андрогенов, как и всех стероидных гормонов, служит стероидный спирт холестерин (холе-стерол), который поступает в организм человека с продуктами животного происхождения или синтезируется в печени. Источником андрогенов в организме женщины являются яичники (клетки внутренней теки и стромы) и сетчатая зона коры надпочечников. Основные андрогены яичников - тестостерон (7) и андростендион (А), надпочечников - дегидроэпиандростерон. Кроме того, андрогены у женщины образуются в результате периферического метаболизма стероидов в коже, печени, мышцах, аденоцитах.

Периферическое взаимопревращение яичниковых и надпочечниковых андрогенов ведет к трансформации низкоактивных андрогенов в более активные: из ДЭА (дегидроэпиандростерон) и ДЭА-С (дегидроэпиандростерона сульфата) в андростендион и в конечном итоге в тестостерон и дегидротестостерон (схема 1).

Одна часть тестостерона образуется в результате яичникового и надпочечникового синтеза, другая - в результате периферического превращения его предшественников (см. схему ]).

Синдром гиперандрогении характеризуется появлением у женщины под действием андрогенов признаков, характерных для мужчин. Он проявляется в следующих симптомах:

• рост волос на лице и теле по мужскому типу;
• появление на коже акне;
• выпадение волос на голове (алопеция);
• снижение тембра голоса (барифония);
• изменение телосложения (маскулинизация) с расширением плечевого пояса и сужением объема бедер;
• гипертрофия клитора (клиторомегалия) - крайняя степень маскулинизации.

Как правило, симптомы андрогенизации возникают и прогрессируют на фоне дефеминизации, которая проявляется аменореей, бесплодием, атрофией молочных желез.

Однако следует помнить, что выраженность симптомов маскулинизации далеко не всегда отражает степень гиперандрогении, так как биологический эффект действия гормона зависит не только от концентрации связанной или свободной его формы, а и от активности 5α-редуктазы, лимитирующей скорость превращения тестостерона в его биологически активную форму - дигидротестостерон, от количества андрогенных рецепторов в клетках-мишенях.

Гиперандрогения (схема 2) может быть истинной, что подтверждается повышением уровня андрогенов в биохимических жидкостях, а может быть транспортной, связанной со снижением секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ); рецепторной, обусловленной увеличением количества андрогенных рецепторов в тканях-мишенях и ятрогенной (на фоне приема анаболических стероидов, препаратов андрогенных гормонов).

Схема 1.
Образование тестостерона.

В свою очередь истинная гиперандрогения может быть яичникового или надпочечникового происхождения и иметь функциональный или опухолевый генез. В многочисленных исследованиях установлено, что гиперандрогения приводит к серьезным дефектам функционального состояния репродуктивной системы женщины. Так, 50-70% случаев аномалий менструального цикла, 60-74% эндокринного бесплодия и 21-32% невынашивания беременности связаны с нарушением секреции и метаболизма мужских половых гормонов. Велик удельный вес гиперандрогении и в структуре причин привычного невынашивания беременности .

Следует особо отметить, что для невынашивания характерны стертые, неклассические формы гиперандрогении, которые представляют большую сложность в выявлении основного источника избытка андрогенов и в определении тактики ведения пациенток .

Гиперандрогения надпочечникового генеза, ее стертые формы (неклассические, стертые формы адре-ногенитального синдрома - АГС) являются ведущим фактором невынашивания у 30% женщин с гиперандрогенией. Эти состояния связаны с врожденным дефектом фермента 21-гидроксилазы, что нарушает синтез гормонов в коре надпочечников и приводит к функциональной гиперандрогении. На надпочечниковый источник андрогенов указывает высокий уровень в крови 17α -гидроксипрогестерона (17α -ГОП) и де-гидроэпиандростерона сульфата (ДЭА-С).

Известно, что андрогены выделяются с мочой в виде метаболитов, объединенных в группу 17-кето-стероидов (17-КС). По их уровню можно лишь косвенно судить о выраженности гиперандрогении, но не об источнике.

У пациенток с привычным невынашиванием беременности на фоне надпочечниковой формы гиперандрогении вне беременности имеет место повышение уровня 17α -ГОП, ДЭА в крови, 17-КС в моче. Проба с дексаметазоном приводит к значительному снижению содержания этих гормонов.

Клинические признаки вирилизации у этих женщин выражены слабо. У 76,2% пациенток в анамнезе было привычное невынашивание, у 24% - вторичное бесплодие. Особо следует отметить, что клиническим маркером надпочечниковой гиперандрогении является неразвивающаяся беременность.

Гиперандрогения яичникового генеза (СПКЯ - синдром поликистозных яичников) составляет 12-14% среди причин невынашивания беременности, связанных с гиперандрогенией. Как известно, клиническая картина данной патологии достаточно яркая и проявляется наличием нерегулярных менструаций, бесплодием, гирсутизмом. Беременность наступает после успешного лечения стерильности. Почти у 50% пациенток с СПКЯ отмечаются ожирение, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. Более чем у 75% больных с данной патологией при УЗИ отмечается увеличение яичников с характерной эхоскопической картиной (гиперплазия стромы, наличие более 8 атретических фолликулов диаметром от 5 до 10 мм, расположенных по периферии под утолщенной капсулой). Характерными гормональными параметрами являются высокая концентрация ЛГ, повышение индекса ЛГ/ФСГ, повышение уровня яичниковых андрогенов.

Схема 2.
Формы гиперандрогении.

Смешанная форма гиперандрогении составляет 57- 58% случаев в группе женщин с гиперандрогенией и привычным невынашиванием беременности. Клиническая картина включает симптомы, характерные для пациенток с надпочечниковой и яичниковой формами гиперандрогении.

Характерными гормональными критериями являются выраженное повышение уровня ДЭА (дегидроэпиандростерон) в крови и умеренная транзиторная гиперпролактинемия. Секреция 17α-ГОП и экскреция 17-КС с мочой незначительно превышают физиологические показатели.

Применение пробы с дексаметазоном и хориони-ческим гонадотропином позволяет выявить смешанный характер гиперандрогении, а именно: тенденцию к росту уровня 17-КС, достоверное увеличение содержания Т и 17α-ГОП после стимуляции хорионическим гонадотропином на фоне приема дексаметазона.

Необходимо подчеркнуть, что проблему привычного невынашивания беременности, в том числе связанную с гиперандрогенией, нельзя решить во время беременности. До ее наступления необходимо установить основной источник гиперпродукции мужских половых гормонов, провести патогенетическую терапию выявленных нарушений, а затем с ранних сроков гестации до родоразрешения осуществлять строгий динамический контроль с соответствующей коррекцией имеющихся нарушений.

Подготовка к беременности пациенток с надпочечниковой формой гиперандрогении. При установлении диагноза стертой формы АГС назначается дексаметазон в дозе от 0,125 мг до 0,5 мг под контролем за уровнем 17-КС в моче и ДЭА (дегидроэпиандростерона) в крови. Одновременно с назначением дексаметазона целесообразна метаболическая терапия с фолиевой кислотой. В отсутствие наступления беременности в течение 3 мес рекомендуется на фоне приема дексаметазона проведение индукции овуляции клос-тилбегитом.

Подготовка к беременности пациенток с яичниковой формой гиперандрогении. Подготовка пациенток с данной патологией к беременности заключается по существу в лечении у них бесплодия, что осуществляется в несколько этапов. Так, при наличии метаболического синдрома и СПКЯ терапию следует начинать с мероприятий по снижению массы тела и преодолению инсулинорезистентности (метформин 1000-1500 мг/сут).

Из средств, оказывающих антиандрогенное действие, целесообразно назначить диане-35, а также прогестины без андрогенной активности (дезогестрел, гестодин). Учитывая смешанный характер гиперандрогении, на следующем этапе назначают дексамета-зон по 0,5 мг в течение 3 мес.

В отсутствие беременности решается вопрос об индукции овуляции клостилбегитом. При повышенном уровне пролактина в схему индукции овуляции включается парлодел с 10-го по 14-й день цикла в дозе 2,5 мг 2 раза в день.

Если беременность не наступила, вопрос решается индивидуально в пользу или назначения прямых индукторов овуляции, или хирургического вмешательства на яичниках, или ЭКО.

Тактика ведения беременности при надпочечниковой форме гиперандрогении. Учитывая врожденный характер стертой формы АГС (адреногенитальный синдром), лечение дексаметазоном в индивидуально подобранной дозе, которая, как правило, не превышает 0,5 мг, проводят в течение всей беременности. Даже при снижении уровня 17-КС в моче прием дексаметазона прекращать не следует, нужно лишь снизить его дозу. Особое внимание следует уделять беременной в сроках 13, 24 и 28 нед, когда в эндокринных органах плода начинается активная продукция гормонов, что может сопровождаться повышенной экскрецией андрогенов.

На 3-4-й день после родов дозу постепенно снижают и прекращают прием дексаметазона на 7-8-й день после родов. Назначение препаратов прогестеронового ряда при гиперандрогении надпочечникового генеза нецелесообразно, так как у пациенток, как правило, наблюдается гиперандрогенемия.

У 2 /з беременных с АГС имеет место истмико-цервикальная недостаточность, которая в ряде случаев корригируется хирургическим путем. В процессе гестации необходимы контроль за состоянием плода, профилактика фетоплацентарной недостаточности (ФПН). Учитывая, что пациентки с АГС могут передать АГС плоду, необходима пренатальная диагностика.

В 17-18 нед беременности проводят исследование крови матери для определения 17α -ГОП. При повышенном уровне гормона в крови определяют концентрацию его в амниотической жидкости. Если содержание 17α -ГОП в амниотической жидкости повышено, диагностируют АГС у плода. К сожалению, по уровню 17α -ГОП невозможно определить степень тяжести АГС (легкая или сольтеряющая тяжелая форма).

Вопрос о сохранении беременности в данной ситуации решают родители.

Тактика ведения беременности при яичниковой и смешанной формах гиперандрогении. С установления факта беременности следует определять в динамике в крови концентрацию ХГ (хорионический гонадотропин), Е 2 (эстрадиол), П (прогестерон), ДЭА (де-гидроэпиандростерон), в моче - 17-КС для подбора корригирующей гормональной терапии.

Лечение дексаметазоном необходимо проводить с момента установления беременности для уменьшения сочетанного действия андрогенов на развитие эмбриона. Гиперандрогения в значительно большей степени нарушает его состояние, чем та доза глюко-кортикоидов, которая рекомендуется для применения (0,5 мг). Назначение его проводится под контролем за уровнем 17-КС в моче.

При яичниковой форме гиперандрогении лечение дексаметазоном чаще прекращают в 16-18 нед беременности, при смешанной форме продолжают до 35-36 нед. Однако при наличии симптомов угрозы прерывания беременности терапия глюкокортикоидами должна быть продолжена.

При сниженном уровне ХГ целесообразно введение поддерживающих доз ХГ. При нормальном содержании П лечение гестагенами не показано. При сниженных уровнях П и при относительной гиперэстрогенемии (Е 2 /П>1,5) показано назначение гестагенов .

Препаратом выбора, единственным средством для гестагенной поддержки при беременности на фоне гиперандрогении является утрожестан (фирма "Fiс Medical").

Утрожестан представляет собой натуральный микронизированный (т.е. в микрогранулах) прогестерон, выпускающийся в виде капсул для перорального и интравагинального применения. При интравагинальном введении препарата абсорбция микронизированного прогестерона происходит быстро, и высокий уровень прогестерона в плазме наблюдается уже через 1 ч после введения капсулы.

Утрожестан в отличие от синтетических аналогов имеет выгодные преимущества: не обладает антигонадотропной активностью, не влияет на липидный профиль, артериальное давление, метаболизм углеводов; благодаря выраженному антиальдостероновому эффекту не вызывает задержку жидкости в организме, а входящий в его состав микронизированный прогестерон полностью идентичен натуральному, что обеспечивает практически полное отсутствие побочных эффектов. Физиологическое действие утрожестана обусловлено сохранением в молекуле первых двух колец с наличием между этими кольцами двойной связи между 4-м и 5-м атомами углерода. Это обеспечивает его антиандрогенный эффект за счет блокирующего влияния на активность фермента 5α -редук-тазы. Все это оказывает положительное воздействие на течение беременности. Следует отметить, что синтетические прогестины не способны блокировать активность 5α -редуктазы, поэтому во время беременности не применяются. Обычная доза утрожестана составляет 200-300 мг/сут, при этом может быть использован любой из двух путей введения препарата. Для купирования симптомов угрозы прерывания беременности более эффективным является сочетание интравагинального введения утрожестана с приемом его внутрь. При привычном невынашивании беременности препарат может назначаться до 20 нед беременности.

У пациенток с сочетанной формой гиперандрогении нередко отмечается истмико-цервикальная недостаточность, требующая хирургической коррекции. С первых недель беременности необходима профилактика плацентарной недостаточности и возможной активации бактериально-вирусной инфекции.

Итак, рациональная подготовка к беременности, тщательный контроль за течением гестационного процесса с проведением корригирующей патогенетической терапии способствуют благополучному завершению беременности в 76-78% случаев при яичниковой и смешанной формах гиперандрогении и у 92% пациенток с избыточной продукцией мужских половых гормонов надпочечникового генеза.

ЛИТЕРАТУРА
1. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М 2002; 12- 130.
2. Раисова А.Г. Невынашивание беременности у женщин с гиперан- дрогенией. М 1990; 170.
3.Брюно де Линьер. Рос вестн акуш-гин 2003; 3: 27-30.

Само название «гиперандрогения» раскрывает суть этой группы заболеваний: греческая приставка гипер- означает «сверх-», андрос - «мужчина», гения - «происхождение», то есть речь идет о повышении содержания мужских половых гормонов в организме женщины. Половые гормоны -это биологически высокоактивные вещества, обусловливающие характерные половые различия для женщин и мужчин, обеспечивающие воспроизводство. Они необходимы для поддержания нормального функционирования половых органов и развития вторичных половых признаков. У женщин в норме всегда содержится немалое количество мужских половых гормонов, так как они являются первичными субстратами для биосинтеза женских половых гормонов - эстрогенов.

Гиперандрогении бывают надпочечникового, яичникового и смешанного происхождения. Надпочечниковая гиперандрогения чаще бывает врожденной и обусловлена врожденной недостаточностью ряда ферментов, участвующих в образовании гормонов. Яичниковая форма может быть приобретенной под влиянием различных неблагоприятных факторов во время начала полового развития.

Когда будущим мамам ставят диагноз «гиперандрогения», они нередко задаются вопросом о том, является их патология врожденной или приобретенной. Однако при беременности ответить на этот вопрос уже непросто: надо проводить обширные лабораторные исследования. Но в этот период выявление причины уже не имеет значения: сейчас основная задача - выносить ребенка. Поэтому если угроза прерывания беременности существует, надо срочно принимать меры к снижению уровня мужских гормонов. Когда гиперандрогения имеет место, но угрозы прерывания беременности не существует, врач и в этом случае может назначить лечение для предотвращения возможных осложнений.

Проявления гиперандрогении

Желательно выявить гиперандрогению заранее, еще при подготовке к родам. Насторожить могут фенотипические признаки (внешние проявления) гиперандрогении, которые легко может заметить у себя любая женщина. Например, гирсутизм - повышенный рост волос на лице, вокруг сосков, по белой (средней) линии живота, на тыльной стороне бедер, голени и т.д. В норме это характерно для мужчин, но совсем не типично для женщин. Совсем не обязательно, чтобы рост волос был ярко выражен. Даже наличие нескольких темных стержневых (грубых) волосков по белой линии живота или вокруг сосков - это уже повод для беспокойства. При гиперандрогении может страдать и кожа: она становится сальной, появляется угревая сыпь, поры на лице расширяются, иногда отмечается выпадение волос на верхней части головы. Если гиперандрогения более выражена - нарушается менструальный цикл. Впрочем, нередко все эти признаки могут и не иметь места.

Во время беременности негативное проявление гиперандрогении - это возможное прерывание беременности на малых сроках, что в большинстве случаев происходит незаметно для самой женщины. Это явление - результат нарушения соотношения мужских и женских половых гормонов; повышенное содержание мужских гормонов и недостаток яичниковых гормонов приводит к тому, что плодное яйцо не удерживается в матке. Угрозу можно заподозрить при появлении кровяных выделений из половых путей, болей внизу живота и пояснице, при этом ослабевают косвенные признаки беременности - тошнота, рвота и нагрубание молочных желез.

К 14 неделям беременности происходит угасание желтого тела - образования в яичнике, которое является определяющим для развития беременности в ее начале. Это образование выделяет гормон прогестерон. После 14 недель гормонопродуцирующую функцию берет на себя плацента, при этом образование всех женских гормонов - эстрогенов и прогестерона - возрастает вплоть до начала родов, достигая больших величин, С этого момента опасность прерывания беременности, связанной с гиперандрогенией, резко снижается, так как количество женских гормонов значительно превалирует над мужскими.

Однако спокойный период длится недолго, так как опасность прерывания снова появляется в 16-20 недель. В эти сроки для обеспечения организма беременной гормоном эстриолом включается система «мать - плацента - плод», в результате начинают активно функционировать надпочечники плода, которые вырабатывают гормон дегидроэпиандростерон, обладающий хотя и слабой, но андрогенной активностью. При этом его образование возрастает в 2 раза по сравнению с образованием у небеременной, однако уровень в плазме, наоборот, снижается в связи с ускоренной утилизацией. Определенное количество дегидроэпиандростерона превращается в периферических тканях в активный мужской гормон - тестостерон. Андрогенизация организма беременной вновь может усилиться. В ряде случаев она может способствовать истмико-цервикальной недостаточности - состоянию, при котором шейка матки не выполняет запирающую функцию, раскрывается, плодное яйцо выходит. Гиперандрогения представляет определенную опасность и в конце беременности. Она может приводить к преждевременному излитию околоплодных вод и тем самым является причиной преждевременных родов.

Диагностика

Подтвердить или опровергнуть гиперандрогению у беременных можно только методами лабораторной диагностики.

Целью врача является выявление повышенного уровня мужских половых гормонов в организме. Это исследование назначают либо при наличии уже имеющейся угрозы прерывания беременности, либо если доктор подозревает наличие гиперандрогении по другим признакам.

Однако кажущаяся простой задача на практике превращается в весьма непростую проблему. Мужские гормоны дезактивируются печенью и в виде малоактивных продуктов обмена выводятся с мочой. Суточная моча, как объект исследования, имеет существенные преимущества перед распространенными в настоящее время клинической медицине иммунными методами определения гормонов в крови, так как позволяет исключить влияние результаты циркадных (суточных) ритмов и мгновенных колебаний гормонов в крови, которые часто бывают значительными. Важным преимуществом является то обстоятельство, что исследования мочи представляют собой неинвазивный метод диагностики (отпадает необходимость малоприятной для пациента процедуре – введении иголки в вену для отбора крови на анализ), поэтому не существует опасности заражения СПИДом или вирусными гепатитами.

Для диагностики гиперандрогении определяют сумму 17-кетостероидов (117-КС) . Цифра «17» не обозначает количеств гормонов, а говорит о положении кетогруппы в молекуле стероида. Тест был разработан в 1930-е годы. Он широко использовался для диагностики андрогенной функции надпочечников и яичников и в настоящее время не потерял свое значение. Из самого названия «сумма 17 КС» видно, что показатель состоит не из одного вещества. Действительно, основные фракции представляют собой несколько продуктов обмена мужских половых гормонов. Для диагностики ценным является определение всех индивидуальных фракций андрогенов в моче (такой анализ называется стероидный профиль ). При исследовании мочи объективность результатов во многом зависит от самого пациента. Для этого важно правильно собрать суточную мочу точно за 24 часа, при соблюдении специальной диеты. Для определения стероидного профиля в день сбора мочи из питания следует исключить кофе. В случае определения суммы 17-КС необходимо за два дня до исследования воздержаться от употребления в пищу красящих продуктов - свеклы, моркови, различных напитков с искусственными красителями и т.д. Первое утреннее мочеиспускание производится в унитаз (например, в 8.00), далее вся последующая моча собирается в одну чистую посуду (удобно брать 3-литровую банку). Последний сбор осуществляется ровно через 24 часа (в 8.00 следующего утра) в эту же банку. Таким образом, собрана суточная моча. Ее объем необходимо точно измерить, используя для этого мерную посуду (это особенно важно!). Полученную цифру надо записать. Из суточного объема для анализа надо отлить приблизительно 10 мл в тщательно вымытый пузырек и принести на исследование. Собранную мочу не обязательно доставлять в лабораторию в этот же день. Допускается хранение на нижней полке холодильника в течение суток (мочу нельзя замораживать).

Для диагностики используют результаты определения гормонов как в крови, так и в моче, что позволяет сделать достоверные выводы о наличии гиперандрогении и ее выраженности.

Лечение

Лечению подлежит не каждая диагностированная гиперандрогения беременных, даже если она подтверждена лабораторными анализами. Прежде чем назначать препараты, врач установит, отмечалась ли угроза в прошлую беременность, существует ли опасность невынашивания при текущей беременности, и, если придет к выводу, что гиперандрогения может привести к ее прерыванию, назначит лечение.

Выбор лекарств для лечения гиперандрогении не очень велик. Назначают глюкокортикоиды - ДЕКСАМЕТАЗОН или МЕТИПРЕД, других антиандрогенов во время беременности не применяют. Механизм действия основан на конкурентном подавлении работы гипофиза - железы, расположенной в головном мозге и управляющей, в числе прочего, и выработкой мужских половых гормонов, что, в свою очередь, на основе принципа обратной связи приводит к снижению стимуляции андрогенной активности надпочечников - основных источников выработки андрогенов у женщин. Дозировка подбирается строго индивидуально для каждого пациента по результатам лабораторной диагностики и может начинаться с 1/4 таблетки ДЕКСАМЕТАЗОНА.

Естественно, что будущие мамы очень боятся за здоровье своего малыша, тем более что лекарства приходится применять в первом триместре, когда происходит закладка организма, и некоторые даже считают, что уж лучше пусть беременность прервется, чем ребенок родится с отклонениями. Однако на сегодняшний день накоплен большой опыт применения этих препаратов, и врачи не располагают объективными сведениями об ущербе, нанесенном младенцам этими лекарствами. Да и применяют их уже не один десяток лет. Дети, матери которых применяли ДЕКСАМЕТАЗОН, уже сами имеют детей. Конечно, если у врача имелись бы хоть ничтожные сомнения, эти таблетки никогда не назначали. Надо отметить, что почти все лекарственные препараты, широко используемые для лечения беременных, в своих аннотациях имеют определенные предостережения к применению во время беременности. Терапию глюкокортикоидами врач назначает только после объективной оценки пользы и риска такого лечения.

Если у вас во время беременности отмечалась гиперандрогения, после родов, когда гормональный статус организма полностью восстановится, посетите специалиста - гинеколога-эндокринолога с целью выявления ее причины. Эта патология не имеет тенденцию проходить сама собой без адекватного лечения - наоборот, со временем она может даже усилиться. Неприятности, которые может доставить гиперандрогения, если вы еще раз решите забеременеть, из сказанного выше уже известны. Кроме того, и для женщин репродуктивного возраста гиперандрогения создает массу проблем: косметические - жирная, пористая кожа, угри, выпадение волос на верхней части головы; нарушения менструального цикла; развитие синдрома поликистозных яичников - состояния, при котором на поверхности яичников образуется плотная капсула, а внутри -множество небольших кист. Такой яичник не может в полной мере обеспечить функцию деторождения. К сожалению, все виды терапии, направленные на снижение уровня андрогенов, имеют временный эффект. Вне зависимости от успеха лечения бесплодия патологическая симптоматика проявляется вновь через некоторое время после окончания лечения, поэтому таким женщинам гинекологи особенно рекомендуют тщательно планировать все свои беременности. Интересно отметить, что беременность в ряде случаев может являться прекрасным терапевтическим средством от этого недуга, так как на протяжении целых девяти месяцев выделяется большое количество естественных женских половых гормонов, которые самым благоприятным образом влияют на женский организм. К сожалению, это происходит не всегда - иногда беременность, наоборот, является толчком к развитию гиперандрогении, и повторные роды могут быть сопряжены с угрозой прерывания или беременность вообще не наступает. В случае правильного подхода к лечению гиперандрогении женщине удается нормально выносить здорового ребенка.

Гиперандрогения
К большому сожалению, часть беременностей прерывается в сроки до двенадцати недель, и одной из причин такого явления можно считать гиперандрогению, повышение уровня половых гормонов. Это явление обозначает повышение уровня активных мужских половых гормонов в теле женщины. Однако, не многие женщины знают, что это достаточно большая проблема еще на этапе панирования, хотя этот синдром видно даже визуально. Давайте обсудим вопрос беременности при проблемах с мужскими половыми гормонами.

Какие гормоны для чего?
Гормоны являются высоко активными веществами, которые обуславливают различия между женщиной и мужчиной, они нужны для поддержания функции половых органов и за счет них развиваются вторичные половые признаки. У любой женщины в нормальных условиях всегда есть небольшое количество активных мужских половых гормонов, так последние являются источником для синтеза женских половых органов. Кроме того, эти гормоны необходимы для нормальной работы органов и систем. Но если их становится много – это уже превращается в проблему.

Гиперандрогения или повышение мужских половых гормонов бывает из-за продукции их в яичниках, надпочечниках и в результате смешанной проблемы. При проблеме надпочечника это обычно врожденный дефект, он связан с дефицитом нескольких ферментов, которые помогают синтезу гормонов. Яичниковый вариант проблемы может быть приобретенным под воздействием многих факторов в процессе полового созревания.

Если беременной выставляют диагноз гиперандрогении, они нередко тревожатся по этому поводу, и необходимо выяснить – врожденная или приобретенная это проблема. Но ответить на этот вопрос во время беременности сложно, необходимо проведение лабораторных исследований. Основной задачей становится полноценное вынашивание ребенка, особенно если существует угроза прерывания беременности. Тогда требуется снижение уровня гормонов, если же есть гиперандрогения, но нет угрозы, врач и тогда может назначить лечения с превентивной, профилактической целью.

Как она проявляется
Рекомендуется выявить и пролечить это состояние еще при планировании, особенно если имеются внешние проявления поышения мужских половых гормонов – повышение оволосения на лице, около сосков, по средней линии на животе, на голенях и бедрах. В норме это мужские признаки. И вовсе не обязательно это должны быть волосяные заросли – достаточно пару грубых волос. Кожа при гиперандрогении становится жирной, много угрей, поры лица расширены, могут выпадать волосы на верхней трети головы, может нарушаться менструальный цикл.

При беременности повышение гормонов опасно – может прерываться беременность в ранние сроки, иногда незаметно для женщины. Это происходит в результате нарушения соотношений женских и мужских фракций гормонов, а повышение андрогенов не позволяет плодному яйцу удержаться в матке. Угроза беременности проявляется в кровянистых выделениях, болях внизу живота и пояснице, а вот признаки беременности ослабевают - уходит тошнота и рвота, пропадает набухание груди.

Примерно к 12-14 неделям происходит инволюция желтого тела, особого места в яичнике, определяющего развитие беременности в ранние сроки. В нем продуцируется прогестерон, а после его угасания эту функцию постепенно возьмет на себя плацента. И в результате начала работы плаценты возрастает уровень женских гормонов – в частности эстрогенов и прогестерона, постепенно увеличиваясь к родам. С момента формирования плаценты прерывание беременности из-за андрогенов уже резко снижается.

Снова возникает проблема в сроки после 18-20 недель, когда в работу включается система – «мама-плацента-малыш», которая помогает в обеспечении матери и плода эстриолом, гормоном беременности. Начинают активно работать надпочечники плода и вырабатывать особый гормон, который обладает слабым андрогенным эффектом. Его уровень возрастает в два и более раза в сравнении с небеременными, но в крови его мало – он активно расходуется тканями. Некоторая часть этого вещества в тканях образует тестостерон, мужской андроген. Вновь может возрасти проблема с повышением уровня тестостерона и угрозой беременности.

Иногда это способствует проявлению истмико-цервикальной недостаточности, при этом состоянии шейка матки перестает удерживать растущий плод и начинает раскрываться, плодное яйцо может выходить. Опасность может быть и в конце беременности – избыток мужских гормонов может привести к преждевременному отхождению вод и началу преждевременных родов.

Как проводить диагностику
Подтвердить это состояние поможет лабораторный анализ – выявлении уровня активных мужских половых гормонов в плазме. Это проводят при угрозе прерывания и при обследовании. Однако, определить их непросто – можно найти частично активные метаболиты в суточной моче. Это несложный и очень показательный метод исследования, хотя и утомительный. В моче определяют уровень особого состава
17-кетостероидов (или же 117-КС). Этот тест с начала его открытия не потерял своей актуальности. Кроме него, определяют еще и стероидный профиль мочи – то есть количество каждого из гормонов. При этом женщине предписывается особая диета и сбор мочи строго за сутки без перерывов и уменьшения времени.

Это лечится?
Не у всех женщин с признаками андрогении требуется лечение, так как многие прекрасно рожают по нескольку детей. Необходимость лечения возникает при бесплодии на фоне андрогении или невынашивания беременности, угрозах прерывания и других показаниях. Однако, выбрать лечение при беременности непросто – так как спектр лекарств не очень велик. Необходимо временно блокировать синтез или действии андрогенов, для этого применяют гормоны глюкокортикоиды – дексаметазон (метипред), так как никаких других при беременности применять нельзя. По механизму действия они подавляют работу гипофиза, расположенной в головном мозге особой эндокринной железы, которая управляет выработкой андрогенов. Это снижает стимулы к надпочечнику на выработку андрогена и снижает его уровень в плазме крови и тканях. Дозировку подбирает врач исходят из уровня проблемы по результатам данных лаборатории. Обычно начинают с минимально возможных доз и контролируют самочувствие.

Конечно, женщины боятся принимать гормоны, особенно в первые недели беременности, когда формируются основные органы и системы малыша, боясь рождения ребенка с отклонениями. Однако, сегодня однозначно доказано, что данные препараты не оказывают влияния на развитие ребенка, а многие дети, рожденные после подобной терапии, сегодня сами уже рожают детей. Но все равно, таблетки назначаются только по строгим показаниям и с точным соблюдением дозировок. Во всех препаратах сегодня ставят предостережение для беременных и врачи назначают препараты, исходя из клинических испытаний и опыта применения медикаментов. При малейших сомнениях терапию отменят.

Что потом?
На роды гиперандрогения в принципе никак не влияет, так как при родах выделаются гормоны стресса, похожие по структуре на андрогены. Но после родов, когда гормоны вернутся в норму и вы восстановитесь, необходимо будет встать на учет у гинеколога-эндокринолога, чтоб планировать дальнейшие беременности и выявить причины. Эта проблема не решается после родов и не приходит в норму, постепенно она может нарастать, а не уменьшаться. Проблемы с беременностью мы уже обсудили, но гиперандрогения может причинить неприятности и самой женщине – вызывает чрезмерную жирность кожи, пористость, аллопецию - облысение верхней трети головы, нарушения месячных.

Кроме всего прочего, андрогения вызывает крайне неприятное заболевание женской половой сферы с бесплодием – синдром поликистозных яичников, когда в яичниках образуются множественные кисты и полости с жидкостью, мешающие вызреванию нормальных яйцеклеток. Однако, снижение андрогенов в основном имеет временный эффект и после терапии постепенно андрогены вновь начинают расти. Именно поэтому при данном синдроме необходимо планировать беременность и вести ее под контролем опытного врача. А иногда беременность существенно облегчает течение синдрома, так как гормоны расходуются на двоих, а женских гормонов выделяется гораздо больше, чем мужских, что улучшает состояние.
Увы, надеяться на это не стоит – иногда беременность как сильный стресс сильно ухудшает состояние, является стартовыммоментом в развитии гиперандрогении, что приводит к угрозам, выкидышам и проблемам с вынашиванием плода. Поэтому – не рискуйте и наблюдайтесь у доктора.

На ребенка гиперандрогения никак не влияет, хотя может при рождении быть слегка увеличена мошонка и пени у мальчика и отечны половые органы у девочки. Но это пройдет в первые недели, по мере исчезновения гормонов матери из крови плода. У таких детей менее выражен половой криз.

Чтоб не возникало проблем в здоровье, особенно на ранних этапах развития болезни, если у вас повышено количество волос на теле, нерегулярные месячные и есть проблемы с кожей, обратитесь к врачу и обследуйте свой гормональный профиль. Поликистоз яичников дает такую клинику из-за повышения андрогенов, но он на ранних этапах успешно лечится приемом оральных контрацептивов и это даст возможность после прохождения курса привести все к норме и зачать малыша.

Гормонами называют биологически активные вещества, которые вырабатываются в клетках желёз внутренней секреции. Они поступают в кровь и оказывают влияние на ряд функций организма: регулируют обмен веществ, определяют различия между женщиной и мужчиной, поддерживают функции половых органов, подготавливают организм к половому созреванию и менопаузе, вызывают половое влечение, контролируют беременность, роды и лактацию, влияют на иммунную систему, вызывают чувство голода и насыщения, определяют настроение.
Получается, гормоны не только обеспечивают нашему организму нормальное функционирование, но и служат своего рода «идентификаторами» пола. Поэтому нарушение работы уже одного гормона может привести к развитию половых или эндокринных заболеваний. Одним из них и является гиперандрогения. Она может быть как врожденной, так и приобретенной. Врожденная гиперандрогения - результат неправильной работы надпочечников, когда есть дефицит ферментов (веществ, ускоряющих химические реакции), которые обычно участвуют в синтезе гормонов. Приобретенная гиперандрогения появляется в том случае, если мужские половые гормоны вырабатываются в яичниках в повышенном количестве. Кроме того, специалисты приводят смешанный тип гиперандрогении, когда проблема выработки мужских гормонов есть и в надпочечниках, и в яичниках сразу.

Признаки гиперандрогении

Каждая женщина, желающая стать матерью, внимательна к своему организму. Поэтому она сможет выявить проблемы с гормонами еще во время планирования беременности.

Основными признаками гиперандрогении считаются:

• нарушение менструального цикла
• избыточное оволосение по мужскому типу (лицо, белая линия живота, грудь и т. д.)
• огрубление голоса
• появление прыщей и угревой сыпи
• повышенная жирность кожи и волос

Конечно, нельзя ставить диагноз на основе какого-то отдельного признака, обычно комплекс этих проблем заставляет женщину насторожиться и обратиться к специалистам - гинекологу и эндокринологу. А подтверждает диагноз результат лабораторных исследований уровня гормонов, который и определяет и лечение.

Иногда гиперандрогения протекает без видимых симптомов. Но как ее выявить? Необходимо еще до зачатия ребенка пройти полное комплексное обследование, в том числе и на уровень гормонов в крови. При подтверждении заболевания лечащий врач поможет скорректировать гормональный фон и подготовить организм к беременности.

Гиперандрогения при беременности

Из-за повышенного содержания мужских гормонов в крови женщины очень часто не могут забеременеть, а забеременев - выносить малыша. Отчего это происходит? Повышение мужских гормонов провоцирует уменьшение женских. Когда в организме недостаточно прогестерона, яйцеклетка не сможет созреть полностью, а значит, не будет способна к оплодотворению. Если беременность и произошла, то на фоне повышенного количества андрогенов матка утрачивает способность удерживать плодное яйцо, вследствие чего может произойти выкидыш.

Вообще, гормональный фон на протяжении всей беременности редко бывает стабильным, что и понятно: определенные этапы развития эмбриона, плода и его рождение требуют перестройки организма, что происходит за счет гормонов и ими контролируется. Особенно это нужно учесть тем, кто страдает гиперандрогенией.

В первом триместре беременности угроза очень высока. Главное - вовремя заметить тревожные сигналы (тянущие боли внизу живота и в пояснице, кровянистые выделения из влагалища) и немедленно обратиться в больницу.

С 4-го месяца риск прерывания беременности при гиперандрогении резко снижается. Связано это с тем, что в этот период организм женщины продуцирует прогестерон и эстроген в большом количестве, что в свою очередь снижает уровень мужских гормонов.

На 20-й неделе угроза выкидыша появляется вновь. Надпочечники начинают активно вырабатывать еще один, необходимый для беременности гормон с длинным названием - дегидроэпиандростерон. А он, в свою очередь, обладает андрогенной активностью, которая может вызвать истмико-цервикальную недостаточность, а вследствие этого и угрозу прерывания беременности.

Определенные риски могут быть и перед родами. Повышенное содержание мужских гормонов часто приводят к преждевременному отхождению вод и преждевременным родам.

Лечение

Лечить и наблюдать женщину, больную гиперандрогенией, могут только квалифицированные медицинские работники. Их главная задача для бесплодной - помочь забеременеть с помощью коррекции гормонального фона, для беременной - выносить и родить здорового ребенка. Для начала необходимо выяснить, врожденная гиперандрогения или приобретенная. Помимо анализов гормонов, учитывается и клиническая картина больной: общее состояние, диагнозы специалистов другого профиля, история менструального цикла, данные о прошлых беременностях и болезнях.

Если после общей клинической картины врач решает, что гиперандрогения есть и ее нужно лечить, то больной назначается гормональная терапия с помощью препаратов, подавляющих мужские гормоны. Препараты и их дозировка назначается каждой женщине индивидуально, с учетом особенностей ее организма.

Несмотря на необходимость лечения, многие женщины опасаются принимать гормональные препараты, боясь за влияние их на еще нерожденного малыша. Однако такие опасения напрасны: практика показывает, что гормональные препараты, применяемые во время гиперандрогении, не представляют опасности для плода. Тем более, многие лекарства применяются в нашей стране более 40 лет (например, дексаметазон), а значит, дети, рожденные после гормональной терапии, сегодня сами стали мамами и бабушками. Если же препараты вызвали серьезные побочные эффекты, то врач отменит их и назначит другой метод лечения.

Сейчас медицина достигла такого уровня, что не доверять врачам значит осознанно губить себя. Ведь у все нас, по сути, одна цель - дать жизнь еще одному человеку, с минимальными потерями и максимальными возможностями.

Диана Маратова
Журнал "40 недель. Календарь беременности" № 2 (69) Февраль 2014